RESOLUÇÃO
Nº 251, DE 07 DE AGOSTO DE 1997
Contempla
a norma complementar para a área temática especial
de novos fármacos, vacinas e testes diagnósticos e
delega aos CEPs a análise final dos projetos nessa área,
que deixa de ser especial.
I
- Preâmbulo
II - Termos e Definições
III - Responsabilidade do Pesquisador
IV - Protocolo de Pesquisa
V - Atribuições do CEP
VI - Operacionalização
Plenário
do Conselho Nacional de Saúde em sua Décima Quinta
Reunião Extraordinária, realizada no dia 05 de agosto
de 1997, no uso de suas competências regimentais e atribuições
conferidas pela Lei nº 8.080, de 19 de setembro de 1990, e
pela Lei nº 8.142, de 28 de dezembro de 1990, Resolve:
Aprovar
as seguintes normas de pesquisa envolvendo seres humanos para a
área temática de pesquisa com novos fármacos,
medicamentos, vacinas e testes diagnósticos:
I
- PREÂMBULO
I.1
- A
presente Resolução incorpora todas as disposições
contidas na Resolução 196/96 do Conselho Nacional
de Saúde, sobre Diretrizes e Normas Regulamentadoras de Pesquisa
Envolvendo Seres Humanos, da qual esta é parte complementar
da área temática específica de pesquisa com
novos fármacos, medicamentos, vacinas e testes diagnósticos.
I.2 - Reporta-se ainda à
Resolução do Grupo Mercado Comum (GMC) N.º 129/96,
da qual o Brasil é signatário, que dispõe acerca
de regulamento técnico sobre a verificação
de boas práticas de pesquisa clínica.
I.3 - Deverão ser obedecidas
as normas , resoluções e regulamentações
emanadas da SVS/MS, subordinando-se à sua autorização
para execução e subsequente acompanhamento e controle,
o desenvolvimento técnico dos projetos de pesquisa de Farmacologia
Clínica (Fases I, II, III e IV de produtos não registrados
no país) e de Biodisponibilidade e de Bioequivalência.
Os projetos de pesquisa nesta área devem obedecer ao disposto
na Lei 6.360 (23 de setembro de 1976) regulamentada pelo Decreto
nº 79.094 (5 de janeiro de 1977).
I.4 - Em qualquer ensaio clínico
e particularmente nos conflitos de interesses envolvidos na pesquisa
com novos produtos, a dignidade e o bem estar do sujeito incluído
na pesquisa devem prevalecer sobre outros interesses, sejam econômicos,
da ciência ou da comunidade.
I.5 - É fundamental que
toda pesquisa na área temática deva estar alicerçada
em normas e conhecimentos cientificamente consagrados em experiências
laboratoriais, in vitro e conhecimento da literatura pertinente.
I.6 - É necessário
que a investigação de novos produtos seja justificada
e que os mesmos efetivamente acarretem avanços significativos
em relação aos já existentes.
II
- TERMOS E DEFINIÇÕES
II.1 - Pesquisas com novos fármacos,
medicamentos, vacinas ou testes diagnósticos - Refere-se
às pesquisas com estes tipos de produtos em fase I, II ou
III, ou não registrados no país, ainda que fase IV
quando a pesquisa for referente ao seu uso com modalidades, indicações,
doses ou vias de administração diferentes daquelas
estabelecidas quando da autorização do registro, incluindo
seu emprego em combinações, bem como os estudos de
biodisponibilidade e ou bioequivalência.
II.2 - Ficam incorporados, passando
a fazer parte da presente Resolução os termos a seguir
referidos que constam da Resolução do Grupo Mercado
Comum (GMC nº 129/96):
a - Fase I
É o primeiro estudo em seres humanos em pequenos grupos de
pessoas voluntárias, em geral sadias de um novo princípio
ativo, ou nova formulação pesquisado geralmente em
pessoas voluntárias. Estas pesquisas se propõem estabelecer
uma evolução preliminar da segurança e do perfil
farmacocinético e quando possível, um perfil farmacodinâmico.
b - Fase II
(Estudo Terapêutico Piloto)
Os objetivos do Estudo Terapêutico Piloto visam demonstrar
a atividade e estabelecer a segurança a curto prazo do princípio
ativo, em pacientes afetados por uma determinada enfermidade ou
condição patológica. As pesquisas realizam-se
em um número limitado (pequeno) de pessoas e frequentemente
são seguidas de um estudo de administração.
Deve ser possível, também, estabelecer-se as relações
dose-resposta, com o objetivo de obter sólidos antecedentes
para a descrição de estudos terapêuticos ampliados
(Fase III).
c - Fase III
Estudo Terapêutico Ampliado
São estudos realizados em grandes e variados grupos de pacientes,
com o objetivo de determinar:
· o resultado do risco/benefício
a curto e longo prazos das formulações do princípio
ativo.
· de maneira global (geral)
o valor terapêutico relativo.
Exploram-se nesta fase o tipo e perfil das reações
adversas mais frequentes, assim como características especiais
do medicamento e/ou especialidade medicinal, por exemplo: interações
clinicamente relevantes, principais fatores modificatórios
do efeito tais como idade etc.
d - Fase IV
São pesquisas realizadas depois de comercializado o produto
e/ou especialidade medicinal.
Estas pesquisas são executadas com base nas características
com que foi autorizado o medicamento e/ou especialidade medicinal.
Geralmente são estudos de vigilância pós-comercialização,
para estabelecer o valor terapêutico, o surgimento de novas
reações adversas e/ou confirmação da
freqüência de surgimento das já conhecidas, e
as estratégias de tratamento.
Nas pesquisas de fase IV devem-se seguir as mesmas normas éticas
e científicas aplicadas às pesquisas de fases anteriores.
Depois que um medicamento e/ou especialidade medicinal tenha sido
comercializado, as pesquisas clínicas desenvolvidas para
explorar novas indicações, novos métodos de
administração ou novas combinações (associações)
etc. são consideradas como pesquisa de novo medicamento e/ou
especialidade medicinal.
e - Farmacocinética
Em geral, são todas as modificações que um
sistema biológico produz em um princípio ativo.
Operativamente, é o estudo da cinética (relação
quantitativa entre a variável independente tempo e a variável
dependente concentração) dos processos de absorção,
distribuição, biotransformação e excreção
dos medicamentos (princípios ativos e/ou seus metabolitos).
f - Farmacodinâmica
São todas as modificações que um princípio
ativo produz em um sistema biológico. Do ponto de vista prático,
é o estudo dos efeitos bioquímicos e fisiológicos
dos medicamentos e seus mecanismos de ação.
g - Margem de Segurança
Indicador famacodinâmico que expressa a diferença entre
a dose tóxica (por exemplo DL 50) e a dose efetiva (por exemplo
DE 50).
h - Margem Terapêutica
É a relação entre a dose máxima tolerada,
ou também tóxica, e a dose terapêutica (Dose
tóxica/dose terapêutica). Em farmacologia clínica
se emprega como equivalente de Índice Terapêutico.
III
- RESPONSABILIDADE DO PESQUISADOR
III.1 - Reafirma-se a responsabilidade indelegável
e intransferível do pesquisador nos termos da Resolução
196/96. Da mesma forma reafirmam-se todas as responsabilidades previstas
na referida Resolução, em particular a garantia de
condições para o atendimento dos sujeitos da pesquisa.
III.2 - O pesquisador responsável
deverá:
a - Apresentar ao Comitê
de Ética em Pesquisa - CEP - o projeto de pesquisa completo,
nos termos da Resolução, 196/96 e desta Resolução.
b - Manter em arquivo, respeitando
a confidencialidade e o sigilo as fichas correspondentes a cada
sujeito incluído na pesquisa, por 5 anos, após o término
da pesquisa.
c - Apresentar relatório
detalhado sempre que solicitado ou estabelecido pelo CEP, pela Comissão
Nacional de Ética em Pesquisa - CONEP ou pela Secretaria
de Vigilância Sanitária - SVS/MS.
d - Comunicar ao CEP a ocorrência
de efeitos colaterais e ou de reações adversas não
esperadas.
e - Comunicar também
propostas de eventuais modificações no projeto e ou
justificativa de interrupção, aguardando a apreciação
do CEP, exceto em caso urgente para salvaguardar a proteção
dos sujeitos da pesquisa, devendo então ser comunicado o
CEP a posteriori, na primeira oportunidade.
f - Colocar à disposição,
do CEP, da CONEP e da SVS/MS toda informação devidamente
requerida.
g - Proceder à análise
contínua dos resultados, à medida que prossegue a
pesquisa, com o objetivo de detectar o mais cedo possível
benefícios de um tratamento sobre outro ou para evitar efeitos
adversos em sujeitos de pesquisa.
h - Apresentar relatórios
periódicos dentro de prazos estipulados pelo CEP havendo
no mínimo, relatório semestral e relatório
final.
i - Dar acesso aos resultados
de exames e de tratamento ao médico do paciente e ou ao próprio
paciente sempre que solicitado e ou indicado
J - Recomendar que a mesma pessoa
não seja sujeito de pesquisa em novo projeto antes de decorrido
um ano de sua participação em pesquisa anterior, a
menos que possa haver benefício direto ao sujeito da pesquisa.
IV
- PROTOCOLO DE PESQUISA
IV.1 - O protocolo deve conter
todos os itens referidos no Cap. VI da Resolução 196/96
e ainda as informações farmacológicas básicas
adequadas à fase do projeto, em cumprimento da Res. GMC 129/96
- Mercosul - incluindo:
a - Especificação
e fundamentação da fase de pesquisa clínica
na qual se realizará o estudo, demonstrando que fases anteriores
já foram cumpridas.
b - Descrição
da substância farmacológica ou produto em investigação,
incluindo a fórmula química e ou estrutural e um breve
sumário das propriedades físicas, químicas
e farmacêuticas relevantes. Quaisquer semelhanças estruturais
com outros compostos conhecidos devem ser também mencionadas.
c - Apresentação
detalhada da informação pré clínica
necessária para justificar a fase do projeto, contendo relato
dos estudos experimentais (materiais e métodos, animais utilizados,
testes laboratoriais, dados referentes a farmacodinâmica,
margem de segurança, margem terapêutica, farmacocinética
e toxicologia, no caso de drogas, medicamentos ou vacinas). Os resultados
pré clínicos devem ser acompanhados de uma discussão
quanto à relevância dos achados em conexão com
os efeitos terapêuticos esperados e possíveis efeitos
indesejados em humanos.
d - Os dados referentes à
toxicologia pré clinica compreendem o estudo da toxicidade
aguda, sub aguda a doses repetidas e toxicidade crônica (doses
repetidas).
e - Os estudos de toxicidade
deverão ser realizados pelo menos em 3 espécies animais,
de ambos os sexos das quais uma deverá ser de mamíferos
não roedores.
f - No estudo da toxicidade
aguda deverão ser utilizadas duas vias de administração,
sendo que uma delas deverá estar relacionada com a recomendada
para o uso terapêutico proposto e a outra deverá ser
uma via que assegure a absorção do fármaco.
g - No estudo da toxicidade
sub aguda e a doses repetidas e da toxicidade crônica, a via
de administração deverá estar relacionada com
a proposta de emprego terapêutico: a duração
do experimento deverá ser de no mínimo 24 semanas.
h - Na fase pré-clínica,
os estudos da toxicidade deverão abranger também a
análise dos efeitos sobre a fertilidade, embriotoxicidade,
atividade mutagênica, potencial oncogênico (carcinogênico)
e ainda outros estudos, de acordo com a natureza do fármaco
e da proposta terapêutica.
i - De acordo com a importância
do projeto, tendo em vista a premência de tempo, e na ausência
de outros métodos terapêuticos, o CEP poderá
aprovar projetos sem cumprimento de todas as fases da farmacologia
clínica; neste caso deverá haver também aprovação
da CONEP e da SVS/MS.
j - Informação
quanto à situação das pesquisas e do registro
do produto no país de origem.
k - Apresentação
das informações clínicas detalhadas obtidas
durante as fases prévias, relacionadas à segurança,
farmacodinâmica, eficácia, dose-resposta, observadas
em estudos no ser humano, seja voluntários sadios ou pacientes.
Se possível, cada ensaio deve ser resumido individualmente,
com descrição de objetivos, desenho, método,
resultados (segurança e eficácia) e conclusões.
Quando o número de estudos for grande, resumir em grupos
por fase para facilitar a discussão dos resultados e de suas
implicações.
l - Justificativa para o uso
de placebo e eventual suspensão de tratamento (washout).
m - Assegurar por parte do patrocinador
ou, na sua inexistência, por parte da instituição,
pesquisador ou promotor, acesso ao medicamento em teste, caso se
comprove sua superioridade em relação ao tratamento
convencional.
n - Em estudos multicêntricos
o pesquisador deve, na medida do possível, participar do
delineamento do projeto antes de ser iniciado. Caso não seja
possível, deve declarar que concorda com o delineamento já
elaborado e que o seguirá.
o - O pesquisador deve receber
do patrocinador todos os dados referentes ao fármaco.
p - O financiamento não
deve estar vinculado a pagamento per capita dos sujeitos efetivamente
recrutados.
q - O protocolo deve ser acompanhado
do termo de consentimento: quando se tratar de sujeitos cuja capacidade
de auto determinação não seja plena, além
do consentimento do responsável legal, deve ser levada em
conta a manifestação do próprio sujeito, ainda
que com capacidade reduzida (por exemplo, idoso) ou não desenvolvida
(por exemplo, criança).
r - Pesquisa em pacientes psiquiátricos:
o consentimento, sempre que possível, deve ser obtido do
próprio paciente. É imprescindível que, para
cada paciente psiquiátrico candidato a participar da pesquisa,
se estabeleça o grau de capacidade de expressar o consentimento
livre e esclarecido, avaliado por profissional psiquiatra e que
não seja pesquisador envolvido no projeto.
No caso de drogas com ação psicofarmacológica
deve ser feita análise crítica quanto aos riscos eventuais
de se criar dependência.
IV.2 - Inclusão na pesquisa
de sujeitos sadios:
a - Justificar a necessidade
de sua inclusão no projeto de pesquisa. analisar criticamente
os riscos envolvidos.
b - Descrever as formas de recrutamento,
não devendo haver situação de dependência.
c - No caso de drogas com ação
psicofarmacológica, analisar criticamente os riscos de se
criar dependência.
V
- ATRIBUIÇÕES DO CEP
V.1 - O CEP assumirá
com o pesquisador a co-resonsabilidade pela preservação
de condutas eticamente corretas no projeto e no desenvolvimento
da pesquisa, cabendo-lhe ainda:
a - Emitir parecer consubstanciado
apreciando o embasamento científico e a adequação
dos estudos das fases anteriores, inclusive pré-clínica,
com ênfase na segurança, toxicidade, reações
ou efeitos adversos, eficácia e resultados;
b - Aprovar a justificativa
do uso de placebo e "washout";
c - Solicitar ao pesquisador
principal os relatórios parciais e final, estabelecendo os
prazos (no mínimo um relatório semestral) de acordo
como as características da pesquisa. Cópias dos relatórios
devem ser enviadas à SVS/MS.
d - No caso em que, para o recrutamento
de sujeitos da pesquisa, se utilizem avisos em meios de comunicação,
os mesmos deverão ser autorizados pelo CEP. Não se
deverá indicar de forma implícita ou explícita,
que o produto em investigação é eficaz e/ou
seguro ou que é equivalente ou melhor que outros produtos
existentes.
e - Convocar sujeitos da pesquisa
para acompanhamento e avaliação.
f - Requerer à direção
da instituição a instalação de sindicância,
a suspensão ou interrupção da pesquisa, comunicando
o fato à CONEP e à SVS/MS;
g - Qualquer indício
de fraude ou infringência ética de qualquer natureza
deve levar o CEP a solicitar a instalação de Comissão
de Sindicância e comunicar à CONEP, SVS/MS e demais
órgãos (direção da Instituição,
Conselhos Regionais pertinentes), os resultados.
h - Comunicar à CONEP
e a SVS/MS a ocorrência de eventos adversos graves;
i - Comunicar à instituição
a ocorrência ou existência de problemas de responsabilidade
administrativa que possam interferir com a ética da pesquisa:
em seguida dar ciência à CONEP e à SVS/MS, e,
se for o caso, aos Conselhos Regionais;
V.2 - Fica delegado ao CEP a
aprovação do ponto de vista da ética, dos projetos
de pesquisa com novos fármacos, medicamentos e testes diagnósticos,
devendo porém ser encaminhado à CONEP, e à
SVS/MS:
a - Cópia do parecer
consubstanciado de aprovação, com folha de rosto preenchida;
b - Parecer sobre os relatórios
parciais e final da pesquisa;
c - Outros documentos que, eventualmente,
o próprio CEP, a CONEP ou a SVS considerem necessários.
V.3 - Em pesquisas que abrangem
pacientes submetidos a situações de emergência
ou de urgência, caberá ao CEP aprovar previamente as
condições ou limites em que se dará o consentimento
livre e esclarecido, devendo o pesquisador comunicar oportunamente
ao sujeito da pesquisa sua participação no projeto."
V.4 - Avaliar se estão
sendo asseguradas todas as medidas adequadas, nos casos de pesquisas
em seres humanos cuja capacidade de autodeterminação
seja ou esteja reduzida ou limitada.
VI
- OPERACIONALIZAÇÃO
VI.1 - A CONEP exercerá
suas atribuições nos termos da Resolução
196/96, com destaque para as seguintes atividades:
a - organizar, com base nos
dados fornecidos pelos CEPs (parecer consubstanciado de aprovação,
folha de rosto devidamente preenchida, relatórios parciais
e final, etc) o sistema de informação e acompanhamento
(item VIII.9.g, da Resolução 196/96).
b - organizar sistema de avaliação
e acompanhamento das atividades dos CEP. Tal sistema, que deverá
também servir para o intercâmbio de informações
e para a troca de experiências entre os CEP, será disciplinado
por normas específicas da CONEP, tendo, porém, a característica
de atuação inter-pares, isto e, realizado por membros
dos diversos CEP, com relatório à CONEP.
c - comunicar às autoridades
competentes, em particular à Secretária de Vigilância
Sanitária/MS, para as medidas cabíveis, os casos de
infração ética apurados na execução
dos projetos de pesquisa.
d - prestar as informações
necessárias aos órgãos do Ministério
da Saúde, em particular à Secretaria de Vigilância
Sanitária, para o pleno exercício das suas respectivas
atribuições, no que se refere às pesquisas
abrangidas pela presente Resolução.
VI.2 - A Secretaria de Vigilância
Sanitária/MS exercerá suas atribuições
nos termos da Resolução 196/96, com destaque para
as seguintes atividades:
a - Comunicar, por escrito, à
CONEP os eventuais indícios de infrações de
natureza ética que sejam observados ou detectados durante
a execução dos projetos de pesquisa abrangidos pela
presente Resolução.
b - Prestar, quando solicitado
ou julgado pertinente, as informações necessárias
para o pleno exercício das atribuições da CONEP.
c - Nos casos de pesquisas envolvendo
situações para as quais não há tratamento
consagrado ("uso humanitário" ou "por compaixão")
poderá vir a ser autorizada a liberação do
produto, em caráter de emergência, desde que tenha
havido aprovação pelo CEP, ratificada pela CONEP e
pela SVS/MS.
d - Normatizar seus procedimentos
operacionais internos, visando o efetivo controle sanitário
dos produtos objeto de pesquisa clínica.
Homologo
a Resolução CNS nº 251, de 07 de Agosto de 1997,
nos termos do Decreto de Delegação de Competência
de 12 de novembro de 1991.
CARLOS CÉSAR S. DE ALBUQUERQUE
Presidente do Conselho Nacional de Saúde
Fonte:
Díário Oficial da União 23/09/97 Seção
I Página 21117
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